Utskrift

Diffusjonsvektet avbildning, hvorav diffusjonstensor avbildning (diffusion tensor imaging, DTI) er én modell, er en relativt ny og populær teknikk som gir oss kvantitativ informasjon om hjernens hvite substans. DTI er blitt brukt til å studere en rekke sykdommer og degenerative tilstander, som traumatisk hjerneskade, multippel sklerose, Alzheimers sykdom, schizofreni, epilepsi og prematur fødsel [1]. I tillegg er diffusjonsavbildning et viktig verktøy for å undersøke funksjonelle nettverk i hjernen (bl.a. språk) og for å kartlegge the human connectome [2]. DTI er ikke utbredt i vanlige kliniske undersøkelser, men benyttes til prekirurgisk planlegging for kartlegging av nervebaner som ligger nært hjernesvulster som skal opereres.

Diffusjonsvektet MR måler diffusjon (tilfeldig bevegelse) av vannmolekyler i biologisk vev. Uten restriksjoner vil diffusjon være like sannsynlig i alle retninger (isotropi), men i biologisk vev vil diffusjonen påvirkes av mikroskopisk vevsheterogenitet og i større eller mindre grad variere i ulike retninger (anisotropi). Diffusjon tensor modellen, introdusert i 1994 [3, 4], gjorde det mulig å måle anisotropisk diffusjon av vannmolekyler uten at orienteringen til aksonene er kjent. Sammenlignet med vanlig diffusjonsvektet MR, som måler diffusjon i tre retninger, måler vi diffusjon i mange retninger (30-60) for å kunne beskrive den tredimensjonale diffusjonen i hvert voksel i MR-bildet.

I hjernens hvite substans vil diffusjon perpendikulært på aksonenes retning være begrenset av myelin og cellemembraner. Det betyr at anisotropi i MR-signalet, som varierer som følge av forskjeller i diffusjon i tre dimensjoner, kan brukes som en indikasjon på orienteringen av nervebanene. Anisotropi reflekterer både antall og størrelse (tverrsnitt) av myelinerte aksoner og i hvor stor grad aksonene er orientert i samme retning. Der hvor fiberbaner krysser hverandre, er det vanskelig eller umulig å anslå retning.

Diffusjonsvektet MR-data kan benyttes til lokalisering av nervebaner (traktografi) og måling av parametere i hvit substans (se nedenfor).

 

TRAKTOGRAFI

Informasjonen vi får fra DTI-analysene kan også benyttes til å rekonstruere nervebanene i hjernen, såkalt traktografi. Det finnes flere algoritmer som kan benyttes til å lage slike traktografikart av de ulike nervebanene i hjernen. Det finnes forskjellige måter å analysere nye data på med bruk av algoritmer, hvorav den enkleste er deterministisk traktografi.

Med deterministisk traktografi, eller streamlining begynner rekonstruksjon på et ”seed” punkt og går (i begge retninger) ved å følge minste motstands vei for diffusjon. En streamlining stopper vanligvis når den når en FA-terskel og kurvatur-terskel, for å minimisere feil langs rekonstruksjonen [5]. Probabilistisk traktografi estimerer graden av usikkerhet knyttet til the principal diffusion direction (PDD) fra seed-punkt A gjennom region B, noe som gjør det mulig å gå gjennom regioner med høy usikkerhet [5].
Traktografikart kan gi en indirekte indikasjon på nevronal konnektivitet og avvik i sådan ved eventuell sykdom som berører hvit substans.

 

DTI-ANALYSE

Med DTI modellen kan vi beregne en del parametere som kan si noe om hvit substans. De viktigste er MD, FA, AD og RD.

FA (fraksjonell anisotropi) er proporsjonen av all diffusjon (0-1) som går i samme retning, hvor isotropisk diffusjon (samme i alle retninger) har en FA på 0. MD (mean diffusivity) er et uttrykk for gjennomsnittlige verdien på hvor mye vann flyter gjennom denne vokselen – i alle retninger. AD (axial diffusivity) og RD (radial diffusivity) er komponenter av MD, i perpendikulære retninger. FA visualiseres også ofte ved å legge til farge som viser i hvilken retning nervebanene går i hvert voksel av MR-bildet.

DTI-analyse kan også utføres som vokselbasert eller ROI-basert, inkludert traktografi-basert, ROI-analyse. To av de mest fremtredende programvarene, TBSS og TRACULA, omtales nedenfor.

 

TBSS

TBSS står for Tract-Based Spatial Statistics, og er en metode i programvaren FSL hvor vi kan analysere DTI parameterne (FA, MD, AD og RD) vokselvis. Hovedprinsippet for metoden er at det lages et gjennomsnittlig FA-bilde basert på alle individene som skal være med i analysen. Basert på dette gjennomsnittlige FA bildet benytter TBSS en algoritme som lager et hvit substans skjelett av den indre kjernen av alle nervebanene i hjernen. Det hentes deretter ut vokselvis informasjon om FA, MD, AD og RD for hvert individ på hvit substans-skjelettet. Vi kan deretter utføre vokselvise statistiske analyser for de forksjellige DTI parameterne for å studere for eksempel forskjeller mellom en sykdomsgruppe og en kontroll gruppe, eller for eksempel studere korrelasjoner mellom DTI parameterne og ulike kliniske mål innad i sykdomsgrupper.


Eksempel på hvitsubstansskjelett laget med TBSS algoritme. (fornix: rød og parahippocampus: blå) (Bilde fra [14])

 

TRACULA

Morfometriprogramvarepakken FreeSurfer inneholder en traktografimodul som kalles TRACULA (TRActs Constrained by UnderLying Anatomy). TRACULA utfører automatisert global probabilistisk traktografi, basert på individets diffusjonsdata samt a priori anatomisk informasjon fra to kilder: 1) generell informasjon om hvor en gitt nervebane ligger i forhold til øvrig hjerneanatomi og (2) spesifikk informasjon om individets anatomi. Den generelle anatomiske informasjonen stammer fra et atlas som er basert på manuell segmentering av nervebaner i en populasjon [6], mens den spesifikke informasjonen stammer fra den volumetriske segmenteringen av individets T1-vektede bilde i FreeSurfer [7-12].

TRACULA beregner DTI-parametere voksel for voksel ved bruk av en «ball and stick» modell (fra FSL). Deretter gjennomføres traktografien, hvor den a priori anatomiske informasjonen brukes til å guide rekonstruksjonen av nervebanene. Dermed er det ikke nødvendig å ha en erfaren nevroanatom i teamet. TRACULA rekonstruerer atten ulike nervebaner i hvert individs hjerne (se figur over) og genererer DTI-data  (FA, MD, AD, RD) som er spesifikke for disse nervebanene for hvert individ.


Eksempel av 18 hvite substansbaner hos et barn, laget med Tracula. (Bilde fra [8])

 

Statistiske analyser på data fra TRACULA

Formålet med traktografi i forskningsøyemed er å generere data som kan brukes i inferensielle statistiske analyser. Dermed kan vi sammenligne grupper (pasienter, kontroller) eller analysere sammenhenger mellom hvit substans og andre variabler av interesse, som for eksempel kognitive tester eller genetikk. Disse dataene kan brukes i statistiske analyser og resultatene visualiseres slik at det fremkommer hvilke deler av nervebanen som viser statistisk signifikante funn.

Fordeler og ulemper med TRACULA
1) En vesentlig fordel med TRACULA er at det er en automatisk prosedyre som ikke forutsetter aktiv brukerinvolvering (tegne ROI, etc.), noe som gjør det praktisk mulig å analysere store mengder DTI-data. På den annen side kan kvalitetskontrollen til dels være tidkrevende, og det anbefales å utføre kontroll på flere punkter underveis i dataprosesseringen

2) TRACULA måler DTI-parametere i «native space» (individets opprinnelige anatomi) og beregner gjennomsnittlig FA, AD, RD, MD for hver av de 18 nervebanene, som så kan brukes til statistiske modellberegninger. Målinger i native space er en fordel fordi DTI-data ikke blir påvirket av de deformeringer som er nødvendige for å registrere hjernen til et hjerneatlas. Ulempen med å bruke gjennomsnittsdata fra hele trakten er at vi mangler informasjon om hvordan eventuelle forandringer/gruppeforskjeller/assosiasjoner er fordelt langs trakten (spatial distribution). TRACULA genererer imidlertid data fra segmenter («waypoints») langs hele nervebanen (default lengde: 2.5 mm) som kan brukes til slike punkt-for-punkt analyser [8]. For å beregne slike segmenter, samregistreres nervebanene slik at midtpunktet i banene er likt. Nervebanene til ulike individ vil imidlertid være av ulik lengde, og da det ikke er noen non-lineær samregistrerering, vil noen av banene være lengre enn andre, og jo lenger vekk fra midten av banen vi er, desto mindre sikre er vi på at vi sammenligner homologe regioner på tvers av individer.

3) Nervebanene fra traktografien i TRACULA kan i prinsippet projiseres ut til hvert enkelt individs rekonstruerte cortex (fra FreeSurfers morfometri), noe som gjør det mulig å undersøke anatomiske parametere i de kortikale regionene der nervebanene ender opp. Slik kan DTI-data (FA, MD, RD, AD) sammenholdes med for eksempel kortikal tykkelse. Dette gjør at vi direkte kan undersøke sammenhenger mellom hvitsubstansavvik og eventuelle avvik i grå substans [se 13].

Annen programvare for diffusjonvektet MR-data:

Automated fiber quantification (AFQ)

DSI Studio

De aller fleste programvarene for MR-forskning er tilgjengelig gratis med åpen kildekode (open source).

 

Referanser

1.   Eikenes, L., et al., Young adults born preterm with very low birth weight demonstrate widespread white matter alterations on brain DTI. Neuroimage, 2011. 54(3): p. 1774-85.

2.   Sotiropoulos, S.N., et al., Advances in diffusion MRI acquisition and processing in the Human Connectome Project. Neuroimage, 2013. 80: p. 125-43.

3.   Basser, P.J., J. Mattiello, and D. LeBihan, Estimation of the effective self-diffusion tensor from the NMR spin echo. J Magn Reson B, 1994. 103(3): p. 247-54.

4.   Basser, P.J., J. Mattiello, and D. LeBihan, MR diffusion tensor spectroscopy and imaging. Biophys J, 1994. 66(1): p. 259-67.

5.   Johansen-Berg, H. and T. Behrens, Diffusion MRI. 2nd ed. 2014, USA: Academic Press.

6.   Yendiki, A., et al., Automated probabilistic reconstruction of white-matter pathways in health and disease using an atlas of the underlying anatomy. Front Neuroinform, 2011. 5: p. 23.

7.   Fischl, B., et al., Whole brain segmentation: automated labeling of neuroanatomical structures in the human brain. Neuron, 2002. 33(3): p. 341-55.

8.   Dale, A.M., B. Fischl, and M.I. Sereno, Cortical Surface-Based Analysis: I. Segmentation and Surface Reconstruction. NeuroImage, 1999. 9(2): p. 179-194.

9.   Fischl, B., Automatically Parcellating the Human Cerebral Cortex. Cerebral Cortex, 2004. 14(1): p. 11-22.

10.  Fischl, B., et al., Sequence-independent segmentation of magnetic resonance images. Neuroimage, 2004. 23 Suppl 1: p. S69-84.

11.  Fischl, B., M.I. Sereno, and A.M. Dale, Cortical Surface-Based Analysis: II: Inflation, Flattening, and a Surface-Based Coordinate System. NeuroImage, 1999. 9(2): p. 195-207.

12.  Fischl, B., et al., High-resolution intersubject averaging and a coordinate system for the cortical surface. Human brain mapping, 1999. 8(4): p. 272-284.

13.  Sølsnes, A.E., et al., Limited microstructural and connectivity deficits despite subcortical volume reductions in school-aged children born preterm with very low birth weight. Neuroimage, 2015.

14. Kern, K.C., et al., Fornix damage limits verbal memory functional compensation in multiple sclerosis. Neuroimage, 2012. 59(3): p. 2932-40