Utskrift

Hvert år fødes om lag 15 millioner barn for tidlig (< 37 fullførte svangerskapsuker), noe som utgjør mellom 5% og 18% av alle fødsler i hele verden (WHO). I Norge er forekomsten av for tidlig fødsel relativt stabil på 5-6%.  Veldig tidlig fødsel («very preterm birth») er fødsler før 32 uker.

Overlevelsesratene ved for tidlig fødsel har gått opp på grunn av bedre nyfødtmedisinsk behandling, og det er færre tilfeller av cerebral parese, alvorlige nevrologiske utviklingsforstyrrelser og synsproblemer enn tidligere. Men det er i dag større oppmerksomhet omkring de mer subtile psykologiske langtidsvirkningene ved for tidlig fødsel med veldig lav fødselsvekt. For tidlig fødsel og veldig lav fødselsvekt (VLBW, fødselsvekt ≤ 1500 gram) medfører økt risiko for hjerneskade, som perventrikulær leukomalasi (PVL) som er skade i hvit substans (se Figur 1) eller blødninger (se Figur 2). PVL finnes i to former; diffus og fokal (cystisk eller ikke-cystisk). I tillegg fører for tidlig fødsel til at hjernen modens på en annen måte enn om barnet fødes til termin.

Noen barn fødes til termin, men er small for gestational age (SGA), som vil si at de har en fødselsvekt under tiende persentil. Vi antar at omtrent en tredel av disse har hatt intrauterin veksthemning og dermed ikke har nådd sitt genetiske vekstpotensiale (NB! dette er et usikkert anslag. Ingen vet sikkert hvilken andel av SGA som er «naturlig» (genetisk) små av vekst). Selv om hjernen i utgangspunktet er et prioritert organ, kan SGA påvirke  hjerneveksten.

Disse påvirkningen på hjernen kan ha negative konsekvenser for kognitivt evnenivå, mental helse og adferd gjennom hele livsløpet. Kognitiv svekkelse påvises i rundt 50% som er født for tidlig med veldig lav fødselsvekt.  Det er også forhøyet forekomst av oppmerksomhets-problemer (attention deficit disorder uten hyperaktivitet, ADD) og lettere psykiske lidelser som angst i denne gruppen.
Det er lagt ned betydelig forskningsinnsats i å finne ut hvordan funksjonsutfall og –svekkelser henger sammen med avvik i hjernens struktur og utvikling i personer som er født for tidlig. Hjerneavbildning med magnetresonanstomografi (MRI) har økt vår kunnskap om hjernens utvikling i denne populasjonen.

Hjernebarken

En rekke MR-studier av hjernebarken har vist avvikende struktur hos mennesker som er født for tidlig med veldig lav fødselsvekt. Disse avvikene omfatter tynnere hjernebark baktil i tinninglappen (gyrus temporalis medius og superior) og i tilstøtende isselappsregioner (primært gyrus angularis og suprmarginalis, men i noen studier også gyrus parietalis superior og inferior). Samtidig er det funnet tykkere hjernebark i pannelappen og medialt i bakhodelappen (se Figur 3, nedre panel). Avvikene er påvist hos barn (1), ungdom (2) og unge voksne (3, 4). I tillegg har man påvist redusert overflateareal i hjernebarken i alle de fire hjernelappene hos barn (1, 5), ungdom (6) og unge voksne (6, 7) født for tidlig med VLBW (se Figur 3, øvre panel). Mye av forskningen på dette feltet har foregått ved St Olavs hospital og NTNU.

 

Subkortikale strukturer

Studier av strukturene i dypet av hjernen har også påvist avvik i hjernene til personer som er for tidlig fødte med lav fødselsvekt: Thalamus, som fungerer som en reléstasjon for sensorisk og motorisk signaloverføring til og fra hjernen, og hippokampus, som er sentral for læring og minne, er vanligvis mindre i for tidlig fødte (8, 9). Det er også mye som tyder på at forbindelsene mellom subkortikale grå substans-strukturer og hjernebarken (såkalte thalamokortikale kretser) er forstyrret (10, 11). Såkalt resting state fMRI, som avdekker funksjonelle forbindelser («konnektivitet») mellom hjerneregioner, har vist redusert konnektivitet mellom mellom amygla og thalamus, hypothalamus, hjernestamme og insula i nyfødte pasienter født veldig for tidlig (<32 ukers svangerskap og 500 til 1500 gram) (12).

 

Hvit substans

Studier som benytter MR-basert diffusjonsvektet bildebehandling har vist at diffus hvit substansskade ofte er ledsaget av lav fraksjonell anisotropi (FA), som kan indikere redusert mikrostrukturell integritet eller dysorganisering av hjernens nervebaner. Reduserte FA-verdier betraktes som et  tegn på diffus hvit substansskade (13). dMRI-studier har vist redusert FA i for tidlig fødte barn ved terminekvivalent alder (14). Disse avvikene vedvarer gjennom barndommen og inn i ungdomsårene (15-19) og tidlig voksenalder (20).

 

Forholdet mellom skader i grå og hvit substans

En mye sitert teori (21, 22) går ut på at hvit substansskader er den primære hjerneskaden i personer son er født for tidlig med veldig lav fødselsvekt. Periventrikulær leukomalasi (PVL) er en skade som kan gå over i nekrose i den hvite substansen rundt sideventriklene og som ofte rammer premature spedbarn. Slike hvitsubstansskader kan forstyrre utviklingen av hjernebarken, for eksempel via degenerasjon av hjerneceller i hjernebarken i områder hvor nervebanene er skadet på grunn av PVL (antegrad degenerasjon), eller ved at migrasjonen av nevroner som dannes i en sone rundt verktiklene forhindres av skaden slik at de ikke kommer fram  til hjernebarken. Skjevutvikling i hjernebarken vil i så fall være sekundær til en primær hvit substansskade. Det har ikke vært mulig å verifisere denne teorien. Ved bruk av kvantitativ MR er strukturelle abnormiteter i både hvit substans og hjernebark avdekket, men forholdet mellom hvit substansskade og avvik i hjernebarken og hvordan disse påvirkere hverandre i VLBW, er ikke fullstendig avklart.

Noen studier rapporterer en tendens til at det er mindre omfattende hvitsubstansskade i barn født på 2000-tallet enn de født sent på 1980-tallet (1, 24). Den bedre hjerneutviklingen i de som er født på 2000-tallet  ansees å komme av bedre behandling med steroider for å akselerere lungemodning før fødsel og moderne nyfødtmedisinsk intensivbehandling. Det har derfor vært spekulert om hvit substansskadene hovedsakelig oppstår etter fødsel, og derfor kan forhindres eller begrenses med bedre nyfødtmedisinsk behandling, mens grå substansskadene i større grad oppstår før fødsel (6).

 

Longitudinelle studier

Vi finner ikke at det er noen forskjell i utviklingen av hjernebarken6 eller i subkortikale grå substans strukturer (8) hos de for tidlig fødte og termin-fødte kontrollgrupper mellom 15 og 20 års alder. Det er altså ikke tegn til såkalt «catch-up growth», det vil si at de som er født for tidlig tar igjen de son er født til termin etter hvert. Derfor mener man at personer som er født for tidlig med lav fødselsvekt, har ulik hjerneutvikling i tidlig liv, og at denne forskjellen vedvarer. Vi har i senere undersøkelser påvist at de hjernestrukturelle avvikene fremdeles er til stede ved 26 år (upubliserte resultater).

 

Problemstillinger for fremtidig forskning

Det meste av forskningen på for tidlig fødsel har vært fokusert på «very preterm birth» (< 32 uker) og/eller VLBW. Det betyr at vi vet forholdsvis lite om hvordan det står til med de som fødes mellom 32 og 27 uker og om tidlig hjerneutvikling i denne populasjonen. I tillegg vet vi generelt for lite om hvilke hjernestrukturelle avvik som oppstår før fødsel  og hvilke som følger av forstyrret hjerneutvikling under og etter fødsel i populasjonen av for tidlig fødte.

Vi vet etter hvert mye om hjernestrukturelle avvik og funksjonsutfall i sen barndom, tenårene og ung voksen alder i personer som er for tidlig fødte med lav fødselsvekt. Vi vet mindre om hvor store avvikene er i tidlige barneår, og i voksen alder (fra 30 år og oppover). Mangelen på gode studier av små barn henger sammen med at det er vanskelig å gjøre gode MR studier av denne gruppen, både fordi det er vanskelig å få barn mellom 2 og 5 år til å ligge stille i scanneren og fordi det er mer krevende å utføre morfometriske analyser på hjernene til små barn. Blant annet finnes det ingen standardisert metode eller spesialisert software for analyse av småbarns hjerner. Det er foreløpig ingen som har fulgt en for tidlig født kohort inn i middelalder og alderdom.


Figur 1: Figuren viser periventrikulær leukomalasi. Røde sirkler viser områder som har høyere ultralydsignal enn normalt, kalles for flaring. Blåe sirkler viser områder med svarte prikker, disse er cyster som utvikles fra flaringsforandringer. (Bilder er tatt fra Radiopaedia)


Figur 2: Figuren viser koagel i ventrikkelsystemet etter blødning i geminal matrix. A: Ultralyd viser blodprodukter som lysegråtte områder. B: MRI T2 viser blodprodukter som mørkegråtte områder. C: MRI T2* Hemo viser blodprodukter som svarte område. Klikk for større bilde

 

Figur 3: Figuren viser statistiske sammenligninger av hjernebarkens overflateareal og tykkelse i unge voksne (26 år i snitt) som er født for tidlig med veldig lav fødselsvekt (> 1500g) og en terminfødt kontrollgruppe med normal fødselsvekt fra samme årskull. Øvre panel viser hvor i hjernebarken den for tidlig fødte gruppen har statistisk signifikant mindre overflateareal enn kontrollgruppen (fargekoden indikerer p-verdi). Det nedre panelet viser regioner med signifikant tynnere (rødt-gult) eller tykkere (blått-lyseblått) hjernebark i den for tidlig fødte gruppen. Alle signifikanstestene er korrigert med 5% false discovery rate (FDR).